Alcaptonuria

Definición

La alcaptonuria se caracteriza por la acumulación de ácido homogentísico (AHG) y su producto oxidado ácido acético benzoquinona (BAQ), lo que lleva a un oscurecimiento de la orina cuando se deja expuesta al aire, coloración gris-azulada de la esclerótica del ojo y el hélix de la oreja (ocrosis), y una enfermedad articular discapacitante que involucra tanto las articulaciones axiales como periféricas (artropatía ocrótica). La prevalencia se estima en 1-9/1 000 000. Muchos individuos afectados son asintomáticos y desconocen su condición hasta la edad adulta; sin embargo, la homogentisicuria puede reconocerse temprano en la infancia (pañales manchados de oscuro). Se puede observar pigmentación inusual de la piel que cubre el cartílago en todo el cuerpo después de la tercera década. Los síntomas musculoesqueléticos comienzan en la tercera década con dolor lumbar y rigidez: la afectación de las grandes articulaciones periféricas generalmente ocurre varios años después de los cambios espinales, a menudo conduciendo a una enfermedad articular en etapa final que requiere reemplazo quirúrgico. La artropatía ocrótica periférica es generalmente degenerativa, pero puede observarse inflamación articular en algunos casos. La movilidad articular está disminuida. Puede estar presente la anquilosis. Se pueden palpar calcificaciones, particularmente en el cartílago de la oreja. Pueden estar presentes signos de valvulitis aórtica o mitral. La alcaptonuria, heredada como un rasgo autosómico recesivo, involucra un bloqueo de la ruta catabólica de fenilalanina y tirosina. Los pacientes son homocigotos o heterocigotos compuestos para mutaciones en el gen homogentisato 1,2-dioxigenasa (HGD). Se han descrito más de 70 mutaciones puntuales diferentes en todo el mundo, que interfieren con la estructura hexamérica compleja de la enzima HGD. El daño tisular resulta de la presencia de BAQ, que tiende a polimerizarse a un pigmento similar a la melanina con alta afinidad por el tejido conectivo. Este pigmento puede desencadenar numerosas reacciones redox e inducir la producción de radicales libres, causando mayor daño al tejido conectivo. Aunque no está comprobado, se supone que la acumulación del polímero también causa una respuesta inflamatoria que resulta en la deposición de calcio en las articulaciones afectadas. El ácido homogentísico puede identificarse en la orina mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas. Como muchos pacientes no presentan orina oscura, puede ser aconsejable buscar homogentisato en todos los pacientes con evidencia radiográfica de osteoartritis. Una radiografía de la columna vertebral revelará degeneración del disco combinada con calcificación densa, particularmente en el área lumbar. La porfiria intermitente aguda (que puede causar orina oscura) puede descartarse por la presencia de homogentisato, mientras que la artritis reumatoide, la osteoartritis o la espondilitis anquilosante pueden excluirse mediante radiografías. Los miembros de la familia deben ser remitidos para asesoramiento genético. La terapia médica puede ralentizar la tasa de deposición de pigmento. Esto debería minimizar las complicaciones articulares y cardiovasculares en la vida posterior. Desafortunadamente, hasta la fecha no existen medidas preventivas o curativas para la enfermedad. La restricción dietética es beneficiosa, pero el cumplimiento a menudo es limitado. Se han ideado estrategias terapéuticas para perturbar la ruta alterada de fenilalanina-tirosina (p. ej., nitisinona). Sin embargo, la efectividad y seguridad a largo plazo de este medicamento aún no se han establecido. Otros enfoques posibles se dirigen a explorar los efectos de biomoléculas antioxidantes en prevenir la conversión de AHG al material polimérico depositado en los tejidos cartilaginosos (p. ej., N-acetilcisteína). Sin embargo, los intentos previos con vitamina C se han demostrado en gran medida insatisfactorios. Las personas mayores pueden requerir la eliminación y fusión de discos lumbares. Puede ser necesario el reemplazo de la articulación de la cadera o la rodilla. La esperanza de vida no se reduce significativamente, pero se observa un declive funcional progresivo con pérdida de movilidad.

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