Deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa

Definición

Deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos caracterizado por grados variables de degeneración neurológica durante la infancia. Se han reportado varios cientos de casos hasta ahora, pero la frecuencia de este trastorno probablemente está subestimada ya que algunas mutaciones son asintomáticas, especialmente en mujeres. Se han descrito tres fenotipos clínicos: 1) una forma neonatal severa caracterizada por síntomas neurológicos con acidosis láctica, dismorfismo facial y anomalías cerebrales prenatales (por ejemplo, agenesia del cuerpo calloso); 2) una forma infantil con hipotonía, letargo, inicio de convulsiones o distonía, retraso psicomotor, síndrome de Leigh (presente en la mayoría de los casos; véase este término), y hiperlactacidemia (menos severa que en la forma neonatal) y 3) una forma intermedia observada solo en hombres y caracterizada por episodios de ataxia con recaídas asociadas con hiperlactacidemia que empeora después de la ingesta de alimentos ricos en azúcar. La deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa resulta en una perturbación del ciclo del ácido cítrico, lo que lleva a un déficit energético muscular y cerebral. Alrededor de 100 anomalías genéticas se han descrito hasta ahora. Casi todas estas mutaciones se localizaron en el gen PDHA1 (Xp22.2-p22.1) que codifica la subunidad E1-alfa de la enzima y la mayoría de estas mutaciones son esporádicas. Sin embargo, también se han identificado mutaciones autosómicas recesivas en el gen PDHX (11p13) que codifica el componente de la proteína X de la piruvato deshidrogenasa; en PDHB (3p21.1-p14.2) que codifica la subunidad beta del componente E1 de la piruvato deshidrogenasa; en DLAT (11q23.1) que codifica la subunidad E2 del complejo de piruvato deshidrogenasa y en PPM2C (8q22.1) que codifica la enzima piruvato deshidrogenasa (acetil-transferasa)-fosfatasa 1 (PDP1). La hiperlactacidemia está casi siempre presente y se encuentra en asociación con una proporción lactato:piruvato normal. El diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de hiperlactacidemia congénita con una proporción lactato:piruvato elevada. Las familias deben ser informadas de que la mayoría de las mutaciones de PDHA1 surgen de novo, pero puede ocurrir mosaicismo germinal, y que la enfermedad causada por otras mutaciones se hereda de manera autosómica recesiva. El diagnóstico prenatal mediante análisis molecular es factible. Se deben recomendar suplementos de tiamina a todos los pacientes. El defecto en el metabolismo de los carbohidratos puede compensarse en parte mediante una dieta cetogénica (baja en carbohidratos y rica en grasas). La forma neonatal está asociada con un mal pronóstico y muerte temprana. El pronóstico de la forma infantil es malo pero depende de la gravedad de la afectación cerebral en el momento del diagnóstico, ya que la progresión de las manifestaciones cerebrales puede ralentizarse adoptando una dieta cetogénica. El pronóstico es bueno para las formas de la enfermedad responsivas a la tiamina.

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