Síndrome de Leigh

Definición

Síndrome de Leigh o encefalopatía necrotizante subaguda es una enfermedad neurológica progresiva definida por características neuropatológicas específicas que asocian lesiones del tronco encefálico y los ganglios basales. Su prevalencia al nacer se ha estimado en aproximadamente 1 de cada 36 000. El inicio típico de los síntomas ocurre antes de los 12 meses, pero en casos raros la enfermedad puede manifestarse durante la adolescencia o incluso en la edad adulta temprana. La pérdida de hitos motores, hipotonía con escaso control cefálico, vómitos recurrentes y un trastorno del movimiento son síntomas iniciales comunes. Signos piramidales y extrapiramidales, nistagmo, trastornos respiratorios, oftalmoplejia y neuropatía periférica se observan a menudo posteriormente. La epilepsia es relativamente poco común. El síndrome de Leigh tiene múltiples causas, todas las cuales implican un defecto en la producción de energía aeróbica, desde el complejo piruvato deshidrogenasa hasta la vía de fosforilación oxidativa. La mayoría de las mutaciones se localizan en el genoma nuclear. Los genes identificados hasta la fecha codifican ya sea una de las subunidades del complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), una de las subunidades de los complejos respiratorios I o II, o una proteína involucrada en el ensamblaje del complejo respiratorio IV. Entre el 10 y el 30% de los individuos con síndrome de Leigh portan mutaciones del ADN mitocondrial, siendo las más comunes las mutaciones 8993T>G o 8993T>C en el gen MTATP6 que codifica una subunidad de la ATP sintasa. Estos individuos son a menudo referidos como portadores del síndrome de Leigh de herencia materna (MILS). Poseen proporciones muy altas (por encima del 95%) de la mutación del ADN mitocondrial. Proporciones más bajas de esta mutación se asocian con un fenotipo más leve como el síndrome NARP (Ataxia Neurógena y Retinitis Pigmentosa). La causa genética de un número de casos de síndrome de Leigh permanece desconocida, a pesar de la presencia de un defecto bioquímico específico en algunos de los casos. En la mayoría de los casos, el síndrome de Leigh se transmite de manera autosómica recesiva. Sin embargo, los defectos de PDH debido a anomalías de la subunidad E1alfa son ligados al cromosoma X y las alteraciones del ADN mitocondrial se transmiten por vía materna. El diagnóstico del síndrome se basa en imágenes cerebrales que muestran la topología específica de las lesiones en el tronco encefálico y los ganglios basales, a menudo asociadas con leucodistrofia y atrofia cerebral. Los niveles de lactato están constantemente aumentados en el líquido cefalorraquídeo y a menudo en la sangre. El diagnóstico etiológico se basa en investigaciones bioquímicas que buscan el defecto subyacente en la producción de energía. La piruvato deshidrogenasa se analiza en leucocitos o fibroblastos cutáneos cultivados, mientras que la fosforilación oxidativa se analiza de manera más completa en músculo o hígado. El asesoramiento genético depende de la identificación de la causa de la enfermedad. El diagnóstico prenatal puede ser posible en casos con una anomalía genética conocida en un gen nuclear. Es mucho más difícil cuando la alteración involucra un gen de ADN mitocondrial debido a la heteroplasia (coexistencia de mitocondrias con genoma alterado y mitocondrias normales). Cuando solo se ha identificado el defecto bioquímico, el diagnóstico prenatal se complica por posibles dificultades técnicas en el análisis bioquímico de amniocitos, así como la posibilidad de que estas células no expresen el defecto detectado en fibroblastos cutáneos. No existe un tratamiento específico para la enfermedad de Leigh. Se han propuesto y pueden probarse sistemáticamente varias vitaminas o cofactores diferentes, incluyendo vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) y coenzima Q10. Su eficacia depende del defecto subyacente. Se ha propuesto una dieta cetogénica para pacientes con deficiencia de piruvato deshidrogenasa. El pronóstico del síndrome de Leigh es malo, con una esperanza de vida reducida a solo unos pocos años para la mayoría de los pacientes.

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