Síndrome de Lesch-Nyhan

Definición

Síndrome de Lesch-Nyhan (SLN) es la forma más severa de deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) (véase este término), un trastorno hereditario del metabolismo de las purinas, y está asociado con sobreproducción de ácido úrico (SAU), discapacidad neurológica y problemas de comportamiento. La prevalencia estimada está entre 1/380,000 y 1/235,000 nacidos vivos. Los varones generalmente están afectados y las mujeres heterocigotas son portadoras (generalmente asintomáticas). Los pacientes son normales al nacer. El retraso psicomotor se hace evidente entre los 3 y 6 meses con un retraso en sentarse y sostener la cabeza, hipotonía y movimientos atetósicos. Orina arenosa en pañales o cristaluria con obstrucción del tracto urinario son formas comunes de presentación. Los pacientes tienen distonía severa con hipotonía basal que puede llevar a una incapacidad para ponerse de pie y caminar, y movimientos involuntarios (coreatetosis y balismo) asociados con movimientos voluntarios aumentados por el estrés pero no evidentes en reposo. Disartria, disfagia y opistótonos son frecuentes. La espasticidad, hiperreflexia y reflejo plantar extensor aparecen después. Los pacientes generalmente muestran déficit intelectual leve a moderado. La autolesión obsesivo-compulsiva (morderse los labios o masticar los dedos) puede aparecer tan pronto como salgan los dientes, no resulta de la falta de sensación y puede estar asociada o agravada por el estrés psicológico. El comportamiento agresivo (es decir, escupir, lenguaje abusivo) puede dirigirse contra familia y amigos. La anemia megaloblástica es frecuente y puede ser severa. La anemia microcítica puede ocurrir. La SAU puede resultar en inflamación, artritis gotosa y urolitiasis. La insuficiencia renal o la acidosis ocurren raramente. SLN es causado por deficiencia completa de HPRT debido a mutaciones en el gen HPRT1 (Xq26). La SAU se debe al reciclaje deficiente y a la síntesis aumentada de bases de purina. Se supone que la anemia megaloblástica se debe al consumo aumentado de ácido fólico, pero no responde a la suplementación de folato. La causa de los síntomas neurológicos y de comportamiento es desconocida. Se han propuesto varios trastornos de neurotransmisores y un efecto tóxico del exceso de hipoxantina. El diagnóstico se sospecha cuando ocurre retraso psicomotor en un paciente con UA elevado en sangre y orina. La actividad enzimática de HPRT no detectable en sangre periférica o en células intactas (eritrocito, fibroblasto) y la prueba genética molecular confirman el diagnóstico. Los diagnósticos diferenciales incluyen parálisis cerebral, otras causas de déficit intelectual, distonía y autolesión incluyendo autismo, síndrome de Tourette, síndrome de Cornelia de Lange (véase estos términos), déficit intelectual idiopático y trastornos psiquiátricos severos. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas es posible si la mutación ha sido identificada en la familia. La herencia es recesiva ligada al X y el asesoramiento genético es esencial. La SAU se maneja con alopurinol, alcalinización de orina e hidratación. Las dosis deben ajustarse para evitar la urolitiasis por xantina. No hay tratamiento para la disfunción neurológica. La espasticidad y la distonía pueden manejarse con benzodiacepinas (diazepam, alprazolam) e inhibidores del ácido gamma-aminobutírico (baclofeno, tizanidina). Se recomienda rehabilitación física (es decir, manejo de disartria y disfagia), dispositivos para permitir control de manos, ayudas para caminar y manejo postural para prevenir deformidades. La autolesión requiere restricciones físicas, tratamiento conductual y farmacológico (gabapentina, carbamazepina). Los pacientes pueden morir por neumonía por aspiración o complicaciones de nefrolitiasis crónica e insuficiencia renal. Con atención óptima, pocos pacientes viven más allá de los 40 años y la mayoría están confinados a una silla de ruedas.

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