Cromosoma X frágil

Definición

Síndrome de X frágil (SXF) es una enfermedad genética rara asociada con déficit intelectual de leve a severo que puede estar asociada con trastornos del comportamiento y características físicas características. La prevalencia se estima en aproximadamente 1/2.500 (prevalencia del alelo de mutación completa) a 1/4.000 (prevalencia de casos sintomáticos) para ambos géneros. El SXF presenta un fenotipo clínico variable. En varones, la enfermedad se presenta durante la infancia con retraso en los hitos del desarrollo (retraso motor y/o del lenguaje). En varones y en el 50% de las mujeres, aparecen trastornos intelectuales asociados con problemas de comportamiento y/o características dismórficas. También pueden observarse otitis y sinusitis recurrentes, así como convulsiones. El déficit intelectual varía desde problemas leves de aprendizaje con un coeficiente intelectual normal hasta déficit intelectual severo y puede incluir problemas con la memoria de trabajo y a corto plazo, función ejecutiva y habilidades matemáticas y visoespaciales. Las anomalías conductuales pueden ser leves, como inestabilidad del estado de ánimo, a severas, como autismo. El comportamiento similar al autismo puede incluir aleteo de manos, contacto visual pobre, mordedura de manos, evitación de la mirada, defensividad táctil y desinhibición conductual. Pueden estar presentes trastornos del estado de ánimo, ansiedad y comportamiento agresivo. En mujeres, los trastornos intelectuales y del comportamiento son leves y generalmente consisten en problemas emocionales y de aprendizaje. En ambos sexos, las características físicas son sutiles y pueden incluir cara estrecha y alargada, orejas y frente prominentes, articulaciones de los dedos hiperextensibles, pie plano y macrorquidia en varones postpúberes. El síndrome de X frágil está causado por el silenciamiento transcripcional del gen FMR1 (Xq 27.3) debido a la expansión progresiva y posterior metilación de repeticiones de trinucleótidos poliméricos (CGG)n en la región 5'-no traducida del gen. Estas mutaciones completas se originan a partir de alelos inestables llamados premutaciones (55 a 200 repeticiones CGG). Las premutaciones están asociadas con fenotipos distintos del SXF, incluido el riesgo de insuficiencia ovárica prematura en mujeres y el síndrome de temblor/ataxia asociado con X frágil (véase este término). FMR1 codifica la proteína FMRP, una proteína de unión a ARN que regula la síntesis de proteínas y otras vías de señalización en dendritas neuronales. Se cree que el silenciamiento de FMR1 reduce la plasticidad sináptica y la modulación en todo el cerebro, incluyendo el hipocampo. El diagnóstico no puede basarse en el cuadro clínico, ya que las características físicas pueden ser leves o estar ausentes. El diagnóstico se basa en pruebas genéticas realizadas a todos los pacientes con déficit intelectual o autismo. El diagnóstico diferencial incluye otros déficits intelectuales ligados al X, síndrome de Sotos, síndromes de microdelección (p. ej., síndrome velocardiofacial), síndrome alcohólico fetal (véanse estos términos) o autismo idiopático. El diagnóstico prenatal se basa en hibridación por Southern blot en muestras de vellosidades coriónicas o líquido amniótico. El síndrome de X frágil es un trastorno dominante ligado al X con penetrancia reducida en mujeres. Se debe ofrecer asesoramiento genético a las familias de un individuo afectado para explicar el modo de herencia de las mutaciones (mutación completa y premutaciones). El manejo es sintomático y requiere un enfoque multidisciplinario. El tratamiento con medicamentos, como estimulantes e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (para ansiedad, comportamientos obsesivo-compulsivos) y agentes antipsicóticos atípicos (para autolesiones, comportamientos agresivos y autismo), debe combinarse con terapia del habla, terapia ocupacional de integración sensorial, planes educativos individualizados e intervenciones conductuales. Nuevos tratamientos dirigidos para el SXF, incluyendo antagonistas de mGluR5, agonistas de GABA A y B y minociclina, se están estudiando actualmente y los informes iniciales son prometedores. Estos nuevos tratamientos probablemente modificarán el curso de por vida del SXF y mejorarán el pronóstico. Actualmente, la mayoría de los niños y aproximadamente el 30% de las niñas con SXF tendrán déficit intelectual significativo en la edad adulta.

Inclusiones

• Síndrome de X frágil

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