Alcaptonurie

Définition

L'alcaptonurie est caractérisée par l'accumulation d'acide homogentisique (AHG) and son produit oxydé l'acide benzoquinone acétique (ABQ), entraînant un noircissement des urines lorsqu'elles sont laissées exposées à l'air, une coloration gris-bleu de la sclérotique oculaire et de l'hélix de l'oreille (ochronose), et une maladie articulaire invalidante touchant à la fois les articulations axiales et périphériques (arthropathie ochronotique). La prévalence est estimée à 1-9/1 000 000. De nombreux individus affectés sont asymptomatiques et ignorent leur condition jusqu'à l'âge adulte ; cependant, l'acidurie homogentisique peut être reconnue précocement dans la petite enfance (couches tachées de sombre). Une pigmentation inhabituelle de la peau recouvrant le cartilage dans tout le corps peut être observée après la troisième décennie. Les symptômes musculo-squelettiques commencent dans la troisième décennie avec des douleurs dorsales et une raideur : l'atteinte des grosses articulations périphériques survient généralement plusieurs années après les changements spinaux, conduisant souvent à une maladie articulaire en phase terminale nécessitant un remplacement chirurgical. L'arthropathie périphérique ochronotique est généralement de nature dégénérative mais une inflammation articulaire peut être observée dans certains cas. La mobilité articulaire est diminuée. Une ankylose peut être présente. Des calcifications peuvent être palpables, particulièrement dans le cartilage de l'oreille. Des signes de valvulite aortique ou mitrale peuvent être présents. L'alcaptonurie, héritée comme un trait autosomique récessif, implique un blocage de la voie catabolique de la phénylalanine et de la tyrosine. Les patients sont homozygotes ou hétérozygotes composites pour des mutations dans le gène de l'homogentisate 1,2-dioxygénase (HGD). Plus de 70 mutations ponctuelles différentes ont été décrites dans le monde, interférant avec la structure hexamérique complexe de l'enzyme HGD. Les dommages tissulaires résultent de la présence d'ABQ, qui tend à se polymériser en un pigment semblable à la mélanine avec une haute affinité pour le tissu conjonctif. Ce pigment est capable de déclencher de nombreuses réactions redox et d'induire la production de radicaux libres, causant des dommages supplémentaires au tissu conjonctif. Bien que non prouvé, il est supposé que l'accumulation de polymère cause également une réponse inflammatoire résultant en un dépôt de calcium dans les articulations affectées. L'acide homogentisique peut être identifié dans les urines en utilisant la chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse. Comme de nombreux patients se présentent sans urine sombre, il peut être conseillé de rechercher l'homogentisate chez tous les patients avec des preuves radiographiques d'arthrose. Une radiographie spinale révélera une dégénérescence discale combinée à une calcification dense, particulièrement dans la région lombaire. La porphyrie aiguë intermittente (qui peut causer des urines sombres), peut être écartée par la présence d'homogentisate, tandis que la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrose ou la spondylarthrite ankylosante peuvent être exclues par les radiographies. Les membres de la famille devraient être référés pour un conseil génétique. La thérapie médicale peut ralentir le taux de dépôt de pigment. Cela devrait minimiser les complications articulaires et cardiovasculaires plus tard dans la vie. Malheureusement, il n'y a pas de mesures préventives ou curatives pour la maladie à ce jour. La restriction diététique est bénéfique, mais l'observance est souvent limitée. Des stratégies thérapeutiques se concentrant sur la perturbation de la voie phénylalanine-tyrosine altérée ont été conçues (par exemple la nitisinone). Cependant, l'efficacité et la sécurité à long terme de ce médicament restent encore à établir. D'autres approches possibles visent à explorer les effets de biomolécules antioxydantes dans la prévention de la conversion d'AHG en matériau polymérique déposé dans les tissus cartilagineux (par exemple la N-acétylcystéine). Cependant, les tentatives précédentes avec la vitamine C se sont avérées largement insatisfaisantes. Les individus plus âgés peuvent nécessiter l'ablation et la fusion de disques lombaires. Le remplacement de l'articulation de la hanche ou du genou peut être nécessaire. L'espérance de vie n'est pas significativement réduite mais un déclin fonctionnel progressif est observé avec une perte de mobilité.

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