Déficit du complexe de la pyruvate déshydrogénase
Pyruvate dehydrogenase complex deficiency
CatégorieDéfinition
Le déficit du complexe pyruvate déshydrogénase est un trouble du métabolisme des glucides caractérisé par des degrés variables de dégénérescence neurologique pendant l'enfance. Plusieurs centaines de cas ont été rapportés jusqu'à présent mais la fréquence de ce trouble est probablement sous-estimée car certaines mutations sont asymptomatiques, particulièrement chez les femmes. Trois phénotypes cliniques ont été décrits : 1) une forme néonatale sévère caractérisée par des symptômes neurologiques avec acidose lactique, dysmorphisme facial et anomalies cérébrales prénatales (par exemple agénésie du corps calleux) ; 2) une forme infantile avec hypotonie, léthargie, survenue de convulsions ou dystonie, retard psychomoteur, syndrome de Leigh (présent dans la majorité des cas ; voir ce terme), et hyperlactatémie (moins sévère que dans la forme néonatale) et 3) une forme intermédiaire observée seulement chez les hommes et caractérisée par des épisodes d'ataxie avec rechutes associées à une hyperlactatémie qui s'aggrave après la prise d'aliments riches en sucre. Le déficit du complexe pyruvate déshydrogénase entraîne une perturbation du cycle de l'acide citrique, conduisant à un déficit énergétique musculaire et cérébral. Environ 100 anomalies génétiques ont été décrites jusqu'à présent. Presque toutes ces mutations ont été localisées dans le gène PDHA1 (Xp22.2-p22.1) codant pour la sous-unité E1-alpha de l'enzyme et la majorité de ces mutations sont sporadiques. Cependant, des mutations autosomiques récessives ont aussi été identifiées dans le gène PDHX (11p13) codant pour le composant protéine X de la pyruvate déshydrogénase ; dans PDHB (3p21.1-p14.2) codant pour la sous-unité bêta du composant E1 de la pyruvate déshydrogénase ; dans DLAT (11q23.1) codant pour la sous-unité E2 du complexe pyruvate déshydrogénase et dans PPM2C (8q22.1) codant pour l'enzyme pyruvate déshydrogénase (acétyl-transférase)-phosphatase 1 (PDP1). L'hyperlactatémie est presque toujours présente et se trouve associée à un rapport lactate:pyruvate normal. Le diagnostic différentiel devrait inclure d'autres causes d'hyperlactatémie congénitale avec un rapport lactate:pyruvate élevé. Les familles devraient être informées que la majorité des mutations PDHA1 surviennent de novo mais qu'une mosaïque germinale peut survenir, et que la maladie causée par d'autres mutations est héritée de manière autosomique récessive. Le diagnostic prénatal par analyse moléculaire est faisable. Les suppléments de thiamine devraient être recommandés à tous les patients. Le défaut du métabolisme des glucides peut être compensé en partie par un régime cétogène (pauvre en glucides et riche en graisses). La forme néonatale est associée à un pronostic défavorable et à une mort précoce. Le pronostic de la forme infantile est défavorable mais dépend de la sévérité de l'atteinte cérébrale au moment du diagnostic, car la progression des manifestations cérébrales peut être ralentie en adoptant un régime cétogène. Le pronostic est bon pour les formes de la maladie sensibles à la thiamine.