Syndrome de Leigh

Définition

Le syndrome de Leigh ou encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë est une maladie neurologique progressive définie par des caractéristiques neuropathologiques spécifiques associant des lésions du tronc cérébral et des ganglions de la base. Sa prévalence à la naissance a été estimée à environ 1 sur 36 000. L'apparition typique des symptômes survient avant l'âge de 12 mois mais, dans de rares cas, la maladie peut se manifester pendant l'adolescence ou même au début de l'âge adulte. La perte des acquisitions motrices, l'hypotonie avec un mauvais contrôle céphalique, les vomissements récurrents et un trouble du mouvement sont des symptômes initiaux fréquents. Des signes pyramidaux et extrapyramidaux, un nystagmus, des troubles respiratoires, une ophtalmoplégie et une neuropathie périphérique sont souvent notés plus tard. L'épilepsie est relativement rare. Le syndrome de Leigh a de multiples causes, qui impliquent toutes un défaut de la production d'énergie aérobie, allant du complexe pyruvate déshydrogénase à la voie de phosphorylation oxydative. La plupart des mutations sont situées dans le génome nucléaire. Les gènes identifiés à ce jour codent soit pour l'une des sous-unités du complexe pyruvate déshydrogénase (PDH), soit pour l'une des sous-unités des complexes respiratoires I ou II, soit pour une protéine impliquée dans l'assemblage du complexe respiratoire IV. Entre 10 et 30% des individus avec syndrome de Leigh portent des mutations de l'ADN mitochondrial, dont les plus communes sont les mutations 8993T>G ou 8993T>C dans le gène MTATP6 codant pour une sous-unité de l'ATP synthase. Ces individus sont souvent désignés comme ayant un syndrome de Leigh transmis maternellement (MILS). Ils hébergent de très fortes proportions (au-dessus de 95%) de la mutation de l'ADN mitochondrial. Des proportions plus faibles de cette mutation sont associées à un phénotype plus modéré tel que le syndrome NARP (Ataxie Neurogène et Rétinite Pigmentaire). La cause génétique d'un certain nombre de cas de syndrome de Leigh reste inconnue, malgré la présence d'un défaut biochimique spécifique dans certains cas. Dans la majorité des cas, le syndrome de Leigh est transmis de manière autosomique récessive. Cependant, les défauts PDH dus aux anomalies de la sous-unité E1alpha sont liés à l'X et les altérations de l'ADN mitochondrial sont transmises maternellement. Le diagnostic du syndrome repose sur l'imagerie cérébrale montrant la topologie spécifique des lésions dans le tronc cérébral et les ganglions de la base, souvent en association avec une leucodystrophie et une atrophie cérébrale. Les niveaux de lactate sont constamment augmentés dans le liquide céphalorachidien, et souvent dans le sang. Le diagnostic étiologique repose sur des investigations biochimiques recherchant le défaut sous-jacent de production d'énergie. La pyruvate déshydrogénase est dosée dans les leucocytes ou dans les fibroblastes cutanés cultivés, tandis que la phosphorylation oxydative est analysée de manière plus complète dans le muscle ou le foie. Le conseil génétique dépend de l'identification de la cause de la maladie. Le diagnostic prénatal peut être possible dans les cas avec une anomalie génétique connue dans un gène nucléaire. Il est beaucoup plus difficile quand l'altération implique un gène de l'ADN mitochondrial en raison de l'hétéroplasmie (coexistence de mitochondries avec génome altéré et mitochondries normales). Quand seul le défaut biochimique a été identifié, le diagnostic prénatal est rendu complexe par des difficultés techniques potentielles dans l'analyse biochimique des amniocytes, ainsi que la possibilité que ces cellules n'expriment pas le défaut détecté dans les fibroblastes cutanés. Il n'y a pas de traitement spécifique pour la maladie de Leigh. Plusieurs vitamines ou cofacteurs différents, incluant la vitamine B1 (thiamine), la vitamine B2 (riboflavine) et le coenzyme Q10, ont été proposés et peuvent être essayés systématiquement. Leur efficacité dépend du défaut sous-jacent. Un régime cétogène a été proposé pour les patients avec déficience en pyruvate déshydrogénase. Le pronostic du syndrome de Leigh est mauvais, avec une espérance de vie réduite à seulement quelques années pour la plupart des patients.

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