Syndrome de Lesch-Nyhan

Définition

Le syndrome de Lesch-Nyhan (SLN) est la forme la plus sévère de déficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HPRT) (voir ce terme), un trouble héréditaire du métabolisme des purines, et est associé à une surproduction d'acide urique (SAU), un handicap neurologique et des troubles comportementaux. La prévalence estimée est comprise entre 1/380 000 et 1/235 000 naissances vivantes. Les mâles sont généralement affectés et les femelles hétérozygotes sont porteuses (habituellement asymptomatiques). Les patients sont normaux à la naissance. Le retard psychomoteur devient évident dans les 3 à 6 mois avec un retard dans la position assise et le maintien de la tête, une hypotonie et des mouvements athétoïdes. Des urines sableuses dans les couches ou une cristallurie avec obstruction des voies urinaires sont des formes de présentation communes. Les patients présentent une dystonie d'action sévère avec une hypotonie de base qui peut conduire à une incapacité à se lever et marcher, et des mouvements involontaires (choreoathétose et ballisme) associés aux mouvements volontaires augmentés par le stress mais non évidents au repos. La dysarthrie, la dysphagie et l'opisthotonus sont fréquents. La spasticité, l'hyperréflexie et le réflexe plantaire en extension apparaissent plus tard. Les patients montrent habituellement un déficit intellectuel léger à modéré. L'automutilation obsessionnelle-compulsive (morsure des lèvres ou mastication des doigts) peut apparaître dès que les dents sont présentes, ne résulte pas d'un manque de sensation et peut être associée ou aggravée par le stress psychologique. Le comportement agressif (c'est-à-dire cracher, langage abusif) peut être dirigé contre la famille et les amis. L'anémie mégaloblastique est fréquente et peut être sévère. Une anémie microcytaire peut survenir. La SAU peut résulter en inflammation, arthrite goutteuse et urolithiase. L'insuffisance rénale ou l'acidose surviennent rarement. Le SLN est causé par un déficit complet en HPRT dû à des mutations dans le gène HPRT1 (Xq26). La SAU est due au recyclage déficient et à la synthèse accrue des bases puriques. L'anémie mégaloblastique est supposée être due à une consommation accrue d'acide folique mais elle ne répond pas à la supplémentation folique. La cause des symptômes neurologiques et comportementaux est inconnue. Plusieurs troubles des neurotransmetteurs et un effet toxique de l'excès d'hypoxanthine ont été avancés. Le diagnostic est suspecté quand un retard psychomoteur survient chez un patient avec de l'AU élevé dans le sang et l'urine. L'activité enzymatique HPRT indétectable dans le sang périphérique ou dans les cellules intactes (érythrocyte, fibroblaste) et les tests génétiques moléculaires confirment le diagnostic. Les diagnostics différentiels incluent la paralysie cérébrale, autres causes de déficit intellectuel, dystonie et auto-agression incluant l'autisme, le syndrome de Tourette, le syndrome de Cornelia de Lange (voir ces termes), le déficit intellectuel idiopathique, et les troubles psychiatriques sévères. Le diagnostic prénatal par amniocentèse ou prélèvement de villosités choriales est possible si la mutation a été identifiée dans la famille. L'hérédité est récessive liée à l'X et le conseil génétique est essentiel. La SAU est prise en charge avec l'allopurinol, l'alcalinisation urinaire, et l'hydratation. Les doses doivent être ajustées pour éviter l'urolithiase xanthique. Il n'y a pas de traitement pour le dysfonctionnement neurologique. La spasticité et la dystonie peuvent être prises en charge avec les benzodiazépines (diazépam, alprazolam) et les inhibiteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (baclofène, tizanidine). La rééducation physique (c'est-à-dire prise en charge de la dysarthrie et dysphagie), les dispositifs pour permettre le contrôle des mains, les aides à la marche, et la gestion posturale pour prévenir les déformités sont recommandés. L'auto-agression nécessite des contraintes physiques, un traitement comportemental et pharmaceutique (gabapentine, carbamazépine). Les patients peuvent mourir de pneumonie d'aspiration ou de complications de néphrolithiase chronique et d'insuffisance rénale. Avec des soins optimaux, peu de patients vivent au-delà de 40 ans et la plupart sont confinés à un fauteuil roulant.

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