Chromosome X fragile

Définition

Le syndrome de l'X fragile (SXF) est une maladie génétique rare associée à un déficit intellectuel léger à sévère qui peut être associé à des troubles comportementaux et des caractéristiques physiques particulières. La prévalence est estimée à environ 1/2 500 (prévalence de l'allèle de mutation complète) à 1/4 000 (prévalence des cas symptomatiques) pour les deux sexes. Le SXF présente un phénotype clinique variable. Chez les hommes, la maladie se manifeste pendant l'enfance avec un retard dans les étapes du développement (retard moteur et/ou du langage). Chez les hommes et chez 50% des femmes, des troubles intellectuels associés à des problèmes comportementaux et/ou des caractéristiques dysmorphiques apparaissent. Des otites et sinusites récurrentes, ainsi que des convulsions peuvent également être observées. Le déficit intellectuel varie de problèmes d'apprentissage légers avec un QI normal à un déficit intellectuel sévère et peut inclure des problèmes de mémoire de travail et à court terme, de fonction exécutive, et d'aptitudes mathématiques et visuospatiales. Les anomalies comportementales peuvent être légères, comme l'instabilité de l'humeur, à sévères, comme l'autisme. Les comportements de type autistique peuvent inclure le battement des mains, un contact visuel pauvre, se mordre les mains, l'évitement du regard, la défense tactile et la désinhibition comportementale. Des troubles de l'humeur, l'anxiété et un comportement agressif peuvent être présents. Chez les femmes, les troubles intellectuels et comportementaux sont légers et consistent généralement en des problèmes émotionnels et d'apprentissage. Dans les deux sexes, les caractéristiques physiques sont subtiles et peuvent inclure un visage étroit et allongé, des oreilles et un front proéminents, des articulations des doigts hyperextensibles, un pes planus, et une macroorchidie chez les hommes post-pubères. Le syndrome de l'X fragile est causé par le silence transcriptionnel du gène FMR1 (Xq 27.3) dû à l'expansion progressive et à la méthylation subséquente de répétitions de trinucléotides polymériques (CGG)n dans la région 5'-non traduite du gène. Ces mutations complètes proviennent d'allèles instables appelés prémutations (55 à 200 répétitions CGG). Les prémutations sont associées à des phénotypes distincts du SXF incluant un risque d'insuffisance ovarienne prématurée chez les femmes, et le syndrome de tremblement/ataxie associé à l'X fragile (voir ce terme). FMR1 code pour la protéine FMRP, une protéine de liaison à l'ARN qui régule la synthèse protéique et d'autres voies de signalisation dans les dendrites neuronales. Le silence de FMR1 est supposé réduire la plasticité et la modulation synaptiques dans tout le cerveau incluant l'hippocampe. Le diagnostic ne peut pas être basé sur le tableau clinique car les caractéristiques physiques peuvent être légères ou absentes. Le diagnostic est basé sur des tests génétiques effectués pour tous les patients avec un déficit intellectuel ou un autisme. Le diagnostic différentiel inclut d'autres déficits intellectuels liés à l'X, le syndrome de Sotos, les syndromes de microdélétion (par exemple le syndrome vélocardiofacial), le syndrome d'alcoolisation fœtale (voir ces termes) ou l'autisme idiopathique. Le diagnostic prénatal est basé sur l'hybridation par Southern blot sur des échantillons de villosités choriales ou de liquide amniotique. Le syndrome de l'X fragile est un trouble dominant lié à l'X avec une pénétrance réduite chez les femmes. Un conseil génétique devrait être offert aux familles d'un individu affecté afin d'expliquer le mode de transmission des mutations (mutation complète et prémutations). La prise en charge est basée sur les symptômes et nécessite une approche multidisciplinaire. Le traitement avec des médicaments, comme les stimulants et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (pour l'anxiété, les comportements obsessionnels-compulsifs), et les agents antipsychotiques atypiques (pour l'auto-mutilation, les comportements agressifs, et l'autisme), devrait être combiné avec l'orthophonie, l'ergothérapie d'intégration sensorielle, des plans éducatifs individualisés, et des interventions comportementales. De nouveaux traitements ciblés pour le SXF incluant les antagonistes mGluR5, les agonistes GABA A et B et la minocycline sont maintenant à l'étude et les premiers rapports sont prometteurs. Ces nouveaux traitements sont susceptibles de modifier l'évolution du SXF au cours de la vie et d'améliorer le pronostic. Actuellement la plupart des garçons et environ 30% des filles avec le SXF auront un déficit intellectuel significatif à l'âge adulte.

Inclusions

• Syndrome de l'X fragile

Termes d'Index