Metemoglobinemia hereditária

Definição

A metemoglobinemia hereditária (MH) é uma doença rara das hemácias classificada principalmente em dois fenótipos clínicos: metemoglobinemia congênita (ou hereditária) autossômica recessiva tipos I e II (MCR/MHR tipo 1; MCR/MHR tipo 2, ver estes termos). Na MCR tipo 1, a cianose desde o nascimento é o único sintoma. É bem tolerada e está associada a queixas leves de cefaleia, fadiga e dispneia aos esforços. É causada por mutações do gene CYB5R3 (22q13.31-qter) que codifica a NADH-citocromo b5 redutase (Cb5R) e a deficiência de Cb5R é limitada aos eritrócitos. A MCR tipo 2, com perda global da função da Cb5R, é muito mais grave; a cianose é acompanhada de disfunção neurológica (com déficit intelectual, microcefalia, retardo do crescimento, opistótono, estrabismo e hipertonia), que geralmente se torna evidente durante os primeiros quatro meses de vida. Mais de 40 mutações diferentes do CYB5R3 foram identificadas até o momento, algumas das quais foram identificadas em ambos os tipos. A MCR tipo 1 está geralmente associada a mutações missense, enquanto a MCR tipo 2 está mais comumente associada a mutações de truncamento, erros de splicing ou mutações que levam à ruptura do sítio ativo. Duas formas adicionais de MCR também foram relatadas. MCR tipo 3 foi o termo usado para definir um fenótipo com cianose mas sem anormalidades neurológicas no qual a deficiência de Cb5R foi identificada em leucócitos e plaquetas, bem como em eritrócitos. Esta distinção tem sido amplamente ignorada em relatos subsequentes de outras variantes do CYB5R3, portanto o termo MCR tipo 3 é raramente usado. A MCR tipo 4 é uma doença muito rara associada a cianose crônica causada por mutações no gene CYB5A (18q23) que codifica o citocromo b5. Além disso, houve dois relatos de deficiência de NADPH redutase, mas em um caso (identificado através de uma incapacidade de metabolizar azul de metileno) a metemoglobinemia não estava presente, sugerindo que esta via tem importância fisiológica limitada. Também é possível que mutações do substrato da NADPH redutase, que ainda precisa ser identificado, possam ter um efeito menor na redução da metemoglobina. O tratamento da metemoglobinemia gira em torno da administração de azul de metileno e/ou ácido ascórbico. Embora o ácido ascórbico isoladamente seja suficiente para aliviar a cianose em casos mais leves, a taxa de reação é mais lenta do que a do tratamento combinado. No entanto, esses tratamentos não têm efeito sobre a disfunção neurológica na MCR tipo 2.

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