Alcaptonúria

Definição

A alcaptonúria é caracterizada pelo acúmulo de ácido homogentísico (HGA) e seu produto oxidado ácido benzoquinona acético (BQA), levando a um escurecimento da urina quando exposta ao ar, coloração azul-acinzentada da esclera do olho e da hélice da orelha (ocronose) e uma doença articular incapacitante envolvendo as articulações axiais e periféricas (artropatia ocronótica). A prevalência é estimada em 1-9/1 000 000. Muitos indivíduos afetados são assintomáticos e desconhecem sua condição até a idade adulta; no entanto, a acidúria homogentísica pode ser reconhecida precocemente na infância (fraldas com manchas escuras). Pigmentação incomum da pele sobrejacente à cartilagem em todo o corpo pode ser observada após a terceira década. Os sintomas músculo-esqueléticos começam na terceira década com dor nas costas e rigidez: o envolvimento das grandes articulações periféricas geralmente ocorre vários anos após as alterações da coluna vertebral, muitas vezes levando a doença articular em estágio terminal que requer substituição cirúrgica. A artropatia periférica ocronótica é geralmente de natureza degenerativa, mas a inflamação das articulações pode ser observada em alguns casos. A mobilidade articular é diminuída. Anquilose pode estar presente. As calcificações podem ser palpáveis, principalmente na cartilagem da orelha. Sinais de valvulite aórtica ou mitral podem estar presentes. A alcaptonúria, herdada como um traço autossômico recessivo, envolve um bloqueio da via catabólica da fenilalanina e da tirosina. Os pacientes são homozigotos ou heterozigotos compostos para mutações no gene homogentisato 1,2-dioxigenase (HGD). Mais de 70 mutações pontuais diferentes foram descritas em todo o mundo, interferindo na complexa estrutura hexamérica da enzima HGD. O dano tecidual resulta da presença de BQA, que tende a se polimerizar em um pigmento semelhante à melanina com alta afinidade pelo tecido conjuntivo. Este pigmento é capaz de desencadear inúmeras reações redox e induzir a produção de radicais livres, causando mais danos ao tecido conjuntivo. Embora não comprovado, supõe-se que o acúmulo de polímero também cause uma resposta inflamatória resultando em deposição de cálcio nas articulações afetadas. O ácido homogentísico pode ser identificado na urina usando cromatografia gasosa-espectroscopia de massa. Como muitos pacientes não apresentam urina escura, pode ser aconselhável procurar homogentisado em todos os pacientes com evidência radiográfica de osteoartrite. Uma radiografia da coluna vertebral revelará degeneração do disco combinada com calcificação densa, particularmente na região lombar. A porfiria aguda intermitente (que pode causar urina escura) pode ser descartada pela presença de homogentisado, enquanto artrite reumatóide, osteoartrite ou espondilite anquilosante podem ser excluídas por radiografias. Os membros da família devem ser encaminhados para aconselhamento genético. A terapia médica pode diminuir a taxa de deposição de pigmento. Isso deve minimizar as complicações articulares e cardiovasculares na vida adulta. Infelizmente, não existem medidas preventivas ou curativas para a doença até o momento. A restrição alimentar é benéfica, mas a adesão é muitas vezes limitada. Estratégias terapêuticas focadas em perturbar a via alterada da fenilalanina-tirosina foram desenvolvidas (por exemplo, nitisinona). No entanto, a eficácia e segurança a longo prazo deste medicamento ainda não foram estabelecidas. Outras abordagens possíveis visam explorar os efeitos de biomoléculas antioxidantes na prevenção da conversão de HGA no material polimérico depositado nos tecidos cartilaginosos (por exemplo, N-acetilcisteína). No entanto, tentativas anteriores com vitamina C provaram ser amplamente insatisfatórias. Indivíduos mais velhos podem necessitar de remoção e fusão de discos lombares. A substituição da articulação do quadril ou joelho pode ser necessária. A expectativa de vida não é significativamente reduzida, mas é observado declínio funcional progressivo com perda de mobilidade.

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