Deficiência do complexo piruvato desidrogenase

Definição

A deficiência do complexo piruvato desidrogenase é um distúrbio do metabolismo de carboidratos caracterizado por graus variáveis de degeneração neurológica durante a infância. Várias centenas de casos foram relatados até o momento, mas a frequência deste distúrbio é provavelmente subestimada, pois algumas mutações são assintomáticas, especialmente em mulheres. Três fenótipos clínicos foram descritos: 1) uma forma neonatal grave caracterizada por sintomas neurológicos com acidose láctica, dismorfismo facial e anomalias cerebrais pré-natais (por exemplo, agenesia do corpo caloso); 2) uma forma infantil com hipotonia, letargia, início de convulsões ou distonia, atraso psicomotor, síndrome de Leigh (presente na maioria dos casos; ver este termo) e hiperlactatemia (menos grave que na forma neonatal) e 3) uma forma intermediária observada apenas em homens e caracterizada por episódios de ataxia com recidivas associadas a hiperlactatemia que piora após ingestão de alimentos ricos em açúcar. A deficiência do complexo piruvato desidrogenase resulta em perturbação do ciclo do ácido cítrico, levando a déficit energético muscular e cerebral. Cerca de 100 anomalias genéticas foram descritas até o momento. Quase todas essas mutações foram localizadas no gene PDHA1 (Xp22.2-p22.1) que codifica a subunidade E1-alfa da enzima e a maioria dessas mutações é esporádica. No entanto, mutações autossômicas recessivas também foram identificadas no gene PDHX (11p13) que codifica o componente X da proteína piruvato desidrogenase; em PDHB (3p21.1-p14.2) que codifica a subunidade beta do componente E1 da piruvato desidrogenase; em DLAT (11q23.1) que codifica a subunidade E2 do complexo piruvato desidrogenase e em PPM2C (8q22.1) que codifica a enzima piruvato desidrogenase (acetil-transferase)-fosfatase 1 (PDP1). A hiperlactatemia está quase sempre presente e é encontrada em associação com uma relação lactato:piruvato normal. O diagnóstico diferencial deve incluir outras causas de hiperlactatemia congênita com relação lactato:piruvato elevada. As famílias devem ser informadas de que a maioria das mutações PDHA1 surge de novo, mas mosaicismo germinal pode ocorrer, e que a doença causada por outras mutações é herdada de maneira autossômica recessiva. O diagnóstico pré-natal por meio de análise molecular é viável. Suplementos de tiamina devem ser recomendados a todos os pacientes. O defeito no metabolismo de carboidratos pode ser compensado em parte por uma dieta cetogênica (baixa em carboidratos e rica em gordura). A forma neonatal está associada a prognóstico ruim e morte precoce. O prognóstico para a forma infantil é ruim, mas depende da gravidade do comprometimento cerebral no momento do diagnóstico, pois a progressão das manifestações cerebrais pode ser retardada pela adoção de uma dieta cetogênica. O prognóstico é bom para formas da doença responsivas à tiamina.

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