Síndrome de Leigh

Definição

A síndrome de Leigh ou encefalopatia necrosante subaguda é uma doença neurológica progressiva definida por características neuropatológicas específicas associando lesões do tronco encefálico e dos gânglios da base. Sua prevalência ao nascimento foi estimada em aproximadamente 1 em 36.000. O início típico dos sintomas ocorre antes dos 12 meses de idade, mas, em casos raros, a doença pode se manifestar durante a adolescência ou mesmo no início da idade adulta. Perda de marcos motores, hipotonia com controle cefálico deficiente, vômitos recorrentes e distúrbio do movimento são sintomas iniciais comuns. Sinais piramidais e extrapiramidais, nistagmo, distúrbios respiratórios, oftalmoplegia e neuropatia periférica são frequentemente observados posteriormente. A epilepsia é relativamente incomum. A síndrome de Leigh tem múltiplas causas, todas implicando um defeito na produção de energia aeróbica, variando do complexo piruvato desidrogenase à via de fosforilação oxidativa. A maioria das mutações está localizada no genoma nuclear. Os genes identificados até o momento codificam ou uma das subunidades do complexo piruvato desidrogenase (PDH), uma das subunidades dos complexos respiratórios I ou II, ou uma proteína envolvida na montagem do complexo respiratório IV. Entre 10 e 30% dos indivíduos com síndrome de Leigh apresentam mutações no DNA mitocondrial, sendo as mais comuns as mutações 8993T>G ou 8993T>C no gene MTATP6 que codifica uma subunidade da ATP sintase. Esses indivíduos são frequentemente referidos como tendo síndrome de Leigh de herança materna (MILS). Eles apresentam proporções muito altas (acima de 95%) da mutação do DNA mitocondrial. Proporções menores dessa mutação estão associadas a um fenótipo mais leve, como a síndrome NARP (Ataxia Neurogênica e Retinite Pigmentosa). A causa genética de vários casos de síndrome de Leigh permanece desconhecida, apesar da presença de um defeito bioquímico específico em alguns dos casos. Na maioria dos casos, a síndrome de Leigh é transmitida de maneira autossômica recessiva. No entanto, defeitos de PDH devido a anomalias da subunidade E1alfa são ligados ao X e as alterações do DNA mitocondrial são transmitidas maternalmente. O diagnóstico da síndrome baseia-se em imagem cerebral mostrando a topologia específica das lesões no tronco encefálico e gânglios da base, frequentemente em associação com leucodistrofia e atrofia cerebral. Os níveis de lactato estão constantemente aumentados no líquido cefalorraquidiano e frequentemente no sangue. O diagnóstico etiológico baseia-se em investigações bioquímicas buscando o defeito subjacente na produção de energia. A piruvato desidrogenase é dosada em leucócitos ou em fibroblastos cutâneos cultivados, enquanto a fosforilação oxidativa é analisada mais completamente em músculo ou fígado. O aconselhamento genético depende da identificação da causa da doença. O diagnóstico pré-natal pode ser possível em casos com uma anomalia genética conhecida em um gene nuclear. É muito mais difícil quando a alteração envolve um gene do DNA mitocondrial devido à heteroplasmia (coexistência de mitocôndrias com genoma alterado e mitocôndrias normais). Quando apenas o defeito bioquímico foi identificado, o diagnóstico pré-natal é tornado complexo por potenciais dificuldades técnicas na análise bioquímica de amniócitos, bem como pela possibilidade de que essas células não expressem o defeito detectado em fibroblastos cutâneos. Não há tratamento específico para a doença de Leigh. Várias vitaminas ou cofatores diferentes, incluindo vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) e coenzima Q10, foram propostos e podem ser tentados sistematicamente. Sua eficácia depende do defeito subjacente. Uma dieta cetogênica foi proposta para pacientes com deficiência de piruvato desidrogenase. O prognóstico da síndrome de Leigh é ruim, com expectativa de vida reduzida a apenas alguns anos para a maioria dos pacientes.

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