Cromossomo X frágil

Definição

A síndrome do X frágil (SXF) é uma doença genética rara associada a déficit intelectual leve a grave que pode estar associado a distúrbios comportamentais e características físicas características. A prevalência é estimada em aproximadamente 1/2.500 (prevalência do alelo de mutação completa) a 1/4.000 (prevalência de casos sintomáticos) para ambos os sexos. A SXF apresenta um fenótipo clínico variável. Em homens, a doença se apresenta durante a infância com atraso nos marcos do desenvolvimento (atraso motor e/ou de linguagem). Em homens e em 50% das mulheres, aparecem distúrbios intelectuais associados a problemas comportamentais e/ou características dismórficas. Otite e sinusite recorrentes, bem como convulsões, também podem ser observadas. O déficit intelectual varia de problemas leves de aprendizagem com QI normal a déficit intelectual grave e pode incluir problemas com memória de trabalho e de curto prazo, função executiva e habilidades matemáticas e visuoespaciais. As anomalias comportamentais podem ser leves, como instabilidade do humor, a graves, como autismo. O comportamento do tipo autista pode incluir agitação das mãos, contato visual deficiente, mordida das mãos, evitação do olhar, defensividade tátil e desinibição comportamental. Transtornos do humor, ansiedade e comportamento agressivo podem estar presentes. Em mulheres, os distúrbios intelectuais e comportamentais são leves e geralmente consistem em problemas emocionais e de aprendizagem. Em ambos os sexos, as características físicas são sutis e podem incluir face estreita e alongada, orelhas e testa proeminentes, articulações dos dedos hiperextensíveis, pés planos e macroorquidismo em homens pós-púberes. A síndrome do X frágil é causada pelo silenciamento transcricional do gene FMR1 (Xq 27.3) devido à expansão progressiva e subsequente metilação de repetições poliméricas de trinucleotídeos (CGG)n na região 5'-não traduzida do gene. Essas mutações completas se originam de alelos instáveis chamados pré-mutações (55 a 200 repetições CGG). As pré-mutações estão associadas a fenótipos distintos da SXF, incluindo risco de insuficiência ovariana prematura em mulheres e a síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (ver este termo). O FMR1 codifica a proteína FMRP, uma proteína de ligação ao RNA que regula a síntese proteica e outras vias de sinalização nos dendritos neuronais. Acredita-se que o silenciamento do FMR1 reduza a plasticidade e modulação sináptica em todo o cérebro, incluindo o hipocampo. O diagnóstico não pode ser baseado no quadro clínico, pois as características físicas podem ser leves ou ausentes. O diagnóstico é baseado em testes genéticos realizados para todos os pacientes com déficit intelectual ou autismo. O diagnóstico diferencial inclui outros déficits intelectuais ligados ao X, síndrome de Sotos, síndromes de microdeleção (por exemplo, síndrome velocardiofacial), síndrome alcoólica fetal (ver estes termos) ou autismo idiopático. O diagnóstico pré-natal é baseado em hibridização por Southern blot em amostras de vilosidades coriônicas ou líquido amniótico. A síndrome do X frágil é um distúrbio dominante ligado ao X com penetrância reduzida em mulheres. Aconselhamento genético deve ser oferecido às famílias de um indivíduo afetado para explicar o modo de herança das mutações (mutação completa e pré-mutações). O manejo é baseado em sintomas e requer uma abordagem multidisciplinar. O tratamento com medicamentos, como estimulantes e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) (para ansiedade, comportamentos obsessivo-compulsivos) e agentes antipsicóticos atípicos (para autolesão, comportamentos agressivos e autismo), deve ser combinado com fonoterapia, terapia ocupacional de integração sensorial, planos educacionais individualizados e intervenções comportamentais. Novos tratamentos direcionados para a SXF, incluindo antagonistas de mGluR5, agonistas de GABA A e B e minociclina, estão sendo estudados e os primeiros relatos são promissores. Esses novos tratamentos provavelmente modificarão o curso de vida da SXF e melhorarão o prognóstico. Atualmente, a maioria dos meninos e aproximadamente 30% das meninas com SXF terão déficit intelectual significativo na idade adulta.

Inclusões

• Síndrome do X frágil

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